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药物长期毒性试验中不同给药周期试验浅析
时间是药也是毒(一)
审评二部 黄芳华
长期毒性试验是药物非临床安全性评价的核心内容，通过重复给药的动物试验表征受试物的毒性作用，预测其可能对人体产生的不良反应，降低临床受试者和药品上市后使用人群的用药风险。针对长期毒性试验，《中药、天然药物长期毒性试验技术指导原则》和《化学药物长期毒性试验技术指导原则》均在国内首次提出了 “可以用不同给药期限的长期毒性试验来分别支持Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期临床试验”，即对于一些临床疗程较长的药物，药品注册申请人可以根据药物开发的实际情况，选择在Ⅰ期临床前、Ⅱ期临床前或Ⅲ期临床前分别报送支持不同阶段临床研究的长期毒性试验资料。在该指导原则发布后，有些注册申请人已开始接受该种方式，并进行了分阶段提交长期毒性试验资料。但是有些申请者未能全面理解甚至是误解了该不同给药周期长期毒性试验的具体涵义，导致虽采用了此种方式而未能充分体现出此种方式的优越性，尤其是在中药新药的申请过程中。现根据国际上对长期毒性试验的要求，对分阶段要求及不同给药周期长期毒性试验进行浅析。
以下仅属个人观点，有不同意见欢迎交流。
一、长期毒性试验的名称和所包含内容
首先，需明确一下“长期毒性试验”这一名称，通常所指长期毒性试验，包含了不同给药周期的试验，事实上“长期毒性试验”该名称仅限于国内使用，在撰写指导原则的过程中，因为考虑到目前国内的实际使用情况和习惯，而沿用了该名词。国际上将此类试验统称为重复给药毒性试验（Repeat dose toxicity studies），区别于急性毒性试验（Acute toxicity study），是观察动物重复给药后的影响，来预测受试物对人体是否有潜在的影响。重复给药毒性试验包含了不同给药周期的试验，1-4周为短期毒性试验（short-term toxicity studies），3个月为亚慢性毒性试验（subchronic toxicity studies），6-12个月为慢性毒性试验（chronic toxicity studies）。
二、关于分阶段要求及来源
中药和化学药物指导原则中均明确了长期毒性试验的给药期限及以不同周期的长毒试验支持不同阶段的临床研究阶段，中药和化学药物的要求是一致的，具体如表1。
表1 长期毒性试验的给药期限
short-term toxicity studies）、亚慢性毒性试验（subchronic toxicity studies）、慢性毒性试验（chronic toxicity studies）。其中慢性毒性试验有所区别，常规的慢性毒性试验给药周期为6-12月，但不同国家对此周期并不完全一致，ICH三方于根据对上述非啮齿类动物试验资料的全面分析和评估,以及ICH-1在啮齿类动物试验要求方面已达成的共识，为避免重复试验，并使协调三方在新药慢性毒性试验方面有可遵循的统一要求，ICH三方于1998年认为可接受以下慢性毒性试验资料：给药周期为6个月的啮齿类动物试验研究和给药周期为9个月的非啮齿类动物试验。参考ICH指导原则，我们将长毒试验的最长周期定为啮齿类动物6个月和非啮齿类动物9个月。
长期毒性试验分阶段要求的提出，有其科学背景，因为此种做法更加符合药物研发的科学规律。①一些给药期限较长的长期毒性试验，例如9个月的长期毒性试验，周期长、耗材多，成本昂贵，试验设计上的失误往往会造成时间和资金的巨大浪费。而通过1个月或3个月的长期毒性试验获得的信息，可以为较长给药期限的长期毒性试验的给药剂量、给药频率等设计提供重要的参考，降低一次性进行较长给药期限长期毒性试验的风险。②药物通过较短期限的长期毒性试验进入临床试验后，获得的人体安全性信息有助于判断动物和人体之间的相关性，使给药期限较长的长期毒性试验的试验指标的设计更具针对性。
国际上已通用此种分阶段方法以支持不同的临床研究阶段，如ICH的M3指导原则《支持药物进行临床试验的非临床安全性研究》（1997年）已明确指出不同给药周期的重复给药毒性试验用于支持不同周期的临床试验。在这种情况下，考虑到新药研究的逐步进行、层层推进的客观规律，我们参考国际上的要求，提出了分阶段的概念。此外，由于国内长期的习惯，我们仍保留了一次性进行支持其进入Ⅲ期临床试验（及
生产）的长期毒性试验的方式。这种方式相对于分阶段需进行多个不同给药周期的长期毒性试验的方式，若是设计合理仅进行一个长周期的试验就能得到充分的信息进而可支持进行各期临床研究，则能节省一些成本。如对于某些对于安全性有较大把握的中药，一次性的方式仍不失为一种可取的方式。但是与分阶段试验方式相比，这种方式存在较大的风险性。
应注意的是以不同给药期限的长期毒性试验来分别支持药物进入I期、II期或Ⅲ期临床试验，不同给药期限的长期毒性试验的内容均不应简化。它并不意味着可以用长期毒性试验的中期报告来支持临床试验，每期长期毒性试验的内容应完整、规范，对结果的分析评价应科学、合理。若片面理解此种分阶段方法，有些研究者可能设计一个样本量较大的长毒试验，在1个月、3个月、6个月或9个月时分别处死动物，检测指标，同时设立各个时间点的恢复期，这样就可以在第一时间内完成给药期限较长的长期毒性试验，但这种试验设计并没有充分体现出前文所述的科学性，无法达到预期的目的，因此属于不符合要求的分阶段方法。 我们鼓励创新性药物在进行长期毒性试验设计时应积极考虑采用“不同给药期限的长期毒性试验来分别支持Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期临床试验”，因为对于一个全新的药物，可参考的信息少，通过分阶段的方法可逐步了解药物的毒性，为下一步试验设计提供更充分的信息，可有效地规避风险，提高试验的成功率。此外，还可在逐步进行试验过程中，根据毒性试验结果和临床研究结果等综合考虑，淘汰开发价值不大的候选药物。
三、不同给药周期的重复给药毒性试验的要求介绍
在新药研究过程科学、合理地应用分阶段的方法，其关键在于理解其药物研发的客观规律、分阶段的科学内涵、各不同给药周期试验的特点。各不同给药周期试验在药物研发阶段所处的时间不同，目的不同，因此试验设计有所区别，如关注重点不同，监测指标不同，预测的毒性反应也不同。绝不能简单地理解为设计好一个试验方案，将同样的方法用于不同给药周期的重复给药试验，在不同的时间提交以支持不同的临床研究阶段，这样完全达不到分阶段的目的，也是一种资源的浪费。
分析目前各国对重复给药毒性试验的要求，具体试验要求并不完全一致，主要从总体原则上予以把握。如【时间是药也是毒】
FDA对药品的重复给药毒性试验未提出具体的要求，执行ICH的基本要求。EMEA于2000年制定了重复给药毒性指导原则（Note for Guidance for Repeated Dose Toxicity.），该指导原则主要针对重复给药毒性试验的总体要求，而无对各不同周期试验的具体要求。
与之相比，OECD则出台了具体的试验指导原则如急性毒性试验指导原则、口服给药28天啮齿类动物重复毒性指导原则（1995）、口服给药90天啮齿类动物重复毒性指导原则（1998）、口服给药90天非啮齿类动物重复毒性指导原则（1998），相对来说比较全面。
此外，FDA针对食品成分（food ingredients）提出了一系列安全性指导原则，其中包含了短期、亚慢性、慢性长毒指导原则（2003）。美国的EPA也提出了慢性毒性试验指导原则（health effects test OPPTS 870.4100 chronic Toxicity）。
针对目前国内对各不同给药周期的重复给药毒性试验不甚了解、未进行过深入研究的情况，现简要分析国际上对此类问题的看法，虽然目前国际上对重复给药毒性试验尚无统一的具体试验要求，但是了解这些要求将有助于对不同周期毒性试验有进一步了解。
（一）《Principles and Methods of Toxicology》（The Fourth Edition，2001）一书中对重复给药毒性试验的描述
在该书的Short-Term, Subchronic, and Chronic Toxicology Studies章节，指出不同周期试验监测指标不同，因此预测的毒性反应也不同。急性毒性试验、短期毒性试验、亚慢性毒性试验、慢性毒性试验是顺次进行的，前一试验为后一试验设计提供信息，如急性毒性研究结果可用于估计短期毒性研究试验的剂量及获得最初的资料以有助于评价相关毒性，从短期毒性研究获得的信息需用于亚慢性毒性试验设计，同样，亚慢性毒性试验资料对于慢性毒性试验设计也是必需的。从短期毒性研究至更长期的毒性研究的进展中最主要的用处是，尽可能最大限度地保证可选择合适的剂量范围。
该章节中，明确指出了短期重复给药毒性试验、亚慢性毒性试验的目的，详见表2、3。
表2：短期重复给药毒性试验的目的
表3：亚慢性毒性研究的目的
短期毒性试验所获得的一些信息（如受试原料/食物混合物的味道、体重反应情况、体态观察、能观察到的行为变化、临床病理学、肉眼尸检、组织病理学检查、确定毒性靶器官、剂量反应关系）对于后继研究设计中有用，其中对毒性评价指标的剂量反应关系是后继研究是否成功的关键，此外，遗传毒性试验和药代资料是短期毒性试验的补充。
在一些情况下，亚慢性毒性研究可能已完成对危险性评价所需资料的要求，因它已足以预测化合物的长期应用、低剂量暴露的危险性。另一些情况下，亚慢性毒性研究有助于设计其他附加研究设计（包括慢性毒性研究），也有助于致癌性试验和生殖毒性试验。
另外，特别对短期毒性试验的几个问题进行了明确，首先是给药周期，短期毒性试验通常是14或28天试验，28天的研究比14的研究能提供更多有用的信息。其次，剂量选择取决于研究目的，如该试验是为亚慢性毒性试验提供信息，通常可设计更高的剂量检测毒性靶器官，相对而言确定NOAEL则不重要，但是预计无进一步的研究，则包含NOAEL的剂量范围则变得更重要。第三，短期毒性试验与亚慢性毒性试验的每组动物数要求不同，后者比前者多。
该章节中还指出：原各国对重复给药毒性试验要求不一致。为达到统一要求，采用一个试验满足各国要求，世界各管理当局努力协调各国的指导原则使之进行一个试验能在世界范围内接受。如OECD和ICH出台了一些指导。ICH指导原则通常考虑毒性试验的特殊方面，如慢性毒性试验，而不是对于方案设计的详细指导原则。但是，一个好的计划、科学有效、充分控制的重复毒性试验可满足各国管理当局的要求。
（二）OECD指导原则
认识正确的服药时间
时间是药也是毒(二)
认识正确的服药时间：
药物口服因其安全、方便、经济而成为临床最常用的给药途径之一，按给药的时间分为空腹服用、餐前服用、餐后服用、清晨服用、睡前服用等几种类型。药物的服药时间是根据药物的药效学、药动学的不同及药物与食物的关系等多种因素决定的，药物的药理作用并非一成不变，而是随着人体生物钟的节律呈周期性变化。因此，选择不同的服药时间点，同一种药物的治疗作用和毒副作用也会有差异。选择合适的服药时间点既可提高疗效，又能减少毒副作用，达到最佳治疗效果，反之，在不当的时间服用，药效会大打折扣。
常见药物的最佳服用时间：
●他汀类调血脂药：HMG-CoA还原酶抑制剂的作用是抑制羟甲基戊二酰CoA还原酶，从而抑制内源性胆固醇的合成。由于胆固醇主要在夜间合成，因此晚上给药比白天给药更有效。常用药物有辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀等。
●抗哮喘药：因哮喘多易在夜间、凌晨发作，故1日服用1次的抗哮喘药多在睡前1～2小时服用，至凌晨时血药浓度最高，疗效较好。常用药物有：茶碱缓释片，长效β２受体激动药：班布特罗等，白三烯受体拮抗药：孟鲁司特等。
●轻泻药：治便秘的温和泻药如酚酞、液体石蜡等服药后8～10小时见效，均需在睡前1～2小时服药，次日早晨排便，符合人体的生理习惯。
●降胆固醇药：由于人体内的胆固醇和其它血脂的产生在晚上会增加，因此，病人宜在吃晚饭时服用降胆固醇的药物。
●催眠药：起效快的如水合氯醛，需睡前服用；起效慢的如苯二氮卓类，需睡前半小时服用。
●铁剂：贫血患者补充血剂，如果晚上7点服用，比早上7点服用在血中的浓度增加4倍，疗效最好。
●钙剂：人体的血钙水平在午夜至清晨最低，故临睡前服用补钙药可使钙得到充分的吸收和利用。
●糖皮质激素：因糖皮质激素的分泌呈昼夜规律性变化，分泌的峰值在早上7～8点，因此，一日的剂量在此时服用，药物对下丘脑-垂体-肾上腺轴的抑制作用最轻，不良反应最小。 ●降压药：血压随人体生物钟的节律呈昼夜节律性变化，高血压患者的血压早晨最低、傍晚最高。如每天需服1次降血压药，宜于早上7时服用。晚上临睡前不宜服用降压药，以防血压过低和心动过缓，致脑血栓形成。常用药物有：吲达帕胺、氨氯地平、依那普利等。 ●强心药：心脏病患者对洋地黄、地高辛和西地兰等药物，在凌晨时最为敏感，此时服药，疗效倍增。
●抗抑郁药：因抑郁症有暮轻晨重的特点，故5-羟色胺再摄取抑制剂氟西汀等需在清晨服用，抗焦虑药氟哌噻吨、治疗小儿多动症的哌甲酯均有轻度兴奋作用亦需在清晨服用。 ●消炎、解热镇痛药：如阿司匹林、去痛片、消炎痛、布洛芬等，早晨7点服药疗效最好。【时间是药也是毒】
●维生素类：上午8点消化系统的吸收功能最低，此时服用效果最佳。
●抗过敏药（塞庚啶、扑尔敏、苯海拉明）：赛庚啶于早上7时左右服用，能使药效维持15—17小时，而晚上7时服用，只能维持6—8小时。
●抗哮喘药：氨茶碱宜在早上7时左右服用，效果最佳。
●降糖药：糖尿病患者在凌晨对胰岛素最敏感，这时注射胰岛素用量小，效果好。甲糖宁（D860）宜上午8时口服，作用强且持久，下午服用效果则大打折扣。另外，糖尿病患者进餐后血糖值更高，为了控制餐后高血糖，降血糖药需在餐前半小时服用。1日服用1次的降血糖药，如格咧吡嗪控释片等，宜在早餐前半小时服用。α-糖苷酶抑制剂，如阿卡波糖
等，需在餐前即刻服用，或与前几口食物同时服用。
●激素类药：人体对激素类药的反应也有时间节律。由于人体肾上腺皮质激素的分泌高峰在上午7时左右，故在每天上午7时一次性给药疗效最佳。
●消化系统药物：为更好地发挥疗效，此类药物如促胃肠动力药多潘立酮、甲氧氯普胺等，胃肠解痉药溴丙胺太林、颠茄合剂；助消化药多酶片等，胃黏膜保护剂硫糖铝、胶体果胶铋等大多在餐前服用。
●抗生素类药物：抗生素中的多数药物，如青霉素类、头孢菌素类、喹诺酮类、大环内酯类的吸收受食物影响，空腹服用生物利用度高，其他需空腹服用的药物有泛昔洛韦、卡托普利、阿司咪唑、异烟肼、利福平等。肠溶片需空腹服用。
●减肥药、助消化药、利胆药等：与食物同服可增加生物利用度的药物，如伊曲康唑、酮康唑等。
另外，服药次数是由药物在体内停留时间决定的。不同的药物经吸收后，在体内停留的时间是不同的。许多人一看到一日三次就会想到早、中、晚各服一次。这样会造成白天血药浓度过高，要么形成药物浪费，要么让副作用积聚，产生更多的不良反应；而夜晚又达不到药物浓度，起不到治疗效果。正确的服药间隔时间应是用24小时除以一天的服药次数。如“一日四次”应是每6小时1次，“一日三次”应是每8小时服药一次。
服药时间与方法的正确认识：
1．饭前服药：指饭前30-60分钟服药。此时胃中无食物，有利于药物在胃内吸收和作用于胃壁。胃的排空快，可使药物迅速到达小肠，更好地发挥作用。如消化系统中的促胃肠动力药（如吗叮啉、莫沙必利等）；
2．饭后服药：是指餐后15～30分钟服药。没有特别指明给药时间的药物，也可在此时给药。其优点是可避免和减轻药物对胃粘膜的刺激，特别适用于对胃肠道有不良反应的药物，如解热镇痛抗炎药(如消炎痛、尼美舒尼)、补血药(铁制剂等)等；
3. 餐中服药：是指进餐时与食物同服。适用于某些对胃黏膜刺激性较大的药物，如克拉霉素缓释片；也用于某些助消化药（如胃蛋白酶合剂），有利于其与食物充分混合，发挥疗效；
4. 饭间服药：是指两餐之间服药；
5. 空腹服药：一般是指清晨空腹将药服下。适用于需要被机体充分吸收、迅速奏效、本身又无刺激性的药物；对于一日需多次服用的此类药物，宜在饭前1小时或饭后2小时服用；
6. 睡前服药：是指临睡觉前15～30分钟服药；
7．必要时服药：指根据需要随时服用。如镇痛药(如颅痛定片)、解热止痛药(如APC片)、解痉药(如阿托品片)、止吐药(如胃复安片)、防晕船药(如异丙嗪片)、治心绞痛的药(如硝酸甘油片)等，均可用此法给药，以便及时缓解症状或进行急救。
8．怎样正确理解1天3次服药？
“1天3次”的正确理解应当是每隔8小时服药1次，这样由于间隔时间相同，可以使体内血药浓度在一天24小时之内都保持比较平稳，既不容易引起药物不良反应，也可取得较好的疗效。
同样，“一天2次”指的是每隔12小时服药1次，而不是大部分人理解的早晚各1次。因为早究竟是何时，晚又是何时，没有统一的概念，时间误差较大。【时间是药也是毒】
所以广大患者在服药时要注意服药的时间要求，只有正确的服药，才能既保证充分地发挥药物最佳效能，又减少毒副反应，有利于促进疾病的尽早康复。
近年来，随着医药科学的发展，专家们发现许多药物的疗效与用药时间密切相关。这是因为人体的生理和病理变化与昼夜节律波动现象有关。故此，应根据疾病的昼夜节律波动规律，选择最佳服药时间，达到最佳疗效。
铁剂：贫血患者补充血剂，如果晚上７点服用，比早上７点服用在血中的浓度增加４倍，疗效最好。
钙剂：人体的血钙水平在午夜至清晨最低。故临睡前服用补钙药可使钙得到充分的吸收和利用。
降血压药物：根据人体生物钟的节律，服降血压药１日３次，宜分别于早上７时，下午３时和晚上７时服用，早晚两次的用药量比下午用量要适当少些。晚上临睡前不宜服用降压药，以防血压过低和心动过缓，致脑血栓形成。
抗菌素及消炎类药物：抗菌素药物排泄较快，为了在血液中保持一定浓度，每隔６小时应服药１次。消炎药物，如风湿性或类风湿性关节炎患者，多于每天清晨和上午关节疼痛较重。如服消炎止痛等药物，可在早晨加大剂量服１次，效果最好，且可免去中午的１次服药。
降糖药：糖尿病患者在凌晨对胰岛素最敏感，这时注射胰岛素用量小，效果好。甲糖宁（ｄ８６０）宜上午８时口服，作用强而且持久，下午服用需要加大剂量才能获得相同的效果。
强心药：心脏病患者对洋地黄、地高辛和西地兰等药物，在凌晨时最为敏感，此时服药，疗效倍增。
抗哮喘药：氨茶碱宜在早上７时左右服用，效果最佳。
抗过敏药：赛庚啶于早上７时左右服用，能使药效维持１５～１７小时，而晚上７时服用，只能维持６～８小时。
激素类药：人体对激素类药的反应也有时间节律。由于人体肾上腺皮质激素的分泌高峰在上午７时左右，故在每天上午７时一次性给药疗效最佳。
解热镇痛药：如阿司匹林在早上７时左右（餐后）服用疗效高而持久，若在下午６时和晚上１０时服用，则效果较差。
降胆固醇药：由于人体内的胆固醇和其它血脂的产生在晚上会增加，因此，病人宜在吃晚饭时服用降胆固醇的药物。
催眠药、驱虫药、避孕药，一般宜在晚上临睡前半小时服用。抑制胃酸的雷尼替丁、法莫替丁可以选择每晚睡前服用，因为胃酸的分泌有昼少夜多的规律。
饮用水既是药也是毒
时间是药也是毒(三)
饮用水既是药也是毒
很多人认为喝水就是用来解渴的，其实喝水也是一门学问。好水能喝出健康来，选择的水质好坏直接关系到你的健康。 水对人类的重要性众所周知，不可替代、关系众生。本草纲目的第一章以水开篇，也有研究人士表示：好水是药，坏水是毒。
如今物质极大丰富、生活节奏越来越快，人们把饮水这个环节更加淡化了。
在这里定制饮用水简单的提几个日常饮水建议：
首先我们每天要喝足够量的水，成人每天至少要喝2000毫升水。过去大家经常说为了美每天8杯水，这8杯应该有一个标准量化。现在人不爱喝水爱喝饮料，这是一个很大的误区。喝任何饮料都代替不了喝水，而且只有喝水才是为人体补充水分，相反喝饮料使人体脱水，因为任何饮料的消化吸收都要借由水分来平衡代谢。
其次我们要在正确的时间里喝水，比如晨起必须喝一大杯水，而饭后不宜立即喝水，睡前半小时也需要喝一小杯水，防止睡眠中血液浓稠，这对老年人和三高群体尤为重要。很多人在吃了油腻大餐后立即喝茶，这也是非常不好的习惯，饭前半小时喝一杯水有益健康，而饭后立即饮茶水会影响消化道的健康。
另外我们一定要喝安全的水，多喝好水，药补不如食补，食补不如水补。李时珍在《本草纲目》中把水列为各部之首，好水是百药之王!
人们肯定会问，难道真正意义上的好水难道就是所谓的矿泉水?
那么如果矿泉水是最好的药，为什么会给人带来这么多搜索其危害的理念和机会呢?在该书大肆渲染矿泉水是药的情况下，是否有考虑过当今的消费者能喝到矿泉水是什么样的么?就算是纯天然的矿泉水，就是所谓未经处理的矿泉水，那么这种纯天然的水未经过杀菌、消毒的，那么水种所含的细菌难道也是一种药引?换言之，市面上的矿泉水给人类带来的悲剧还少么?矿泉水烧开易致病。请注意是“致病”而不是“治病”。
先从水说，长期饮用者溴酸盐超标的矿泉水是致癌的，十一即将开始实行的矿泉水新国标严格控制了这一物质的含量，可是又放松了对菌落群的控制。难道菌落群对人体已经不构成任何威胁了?已经没有任何的危害了?矿泉水...怎称得上是好水?再说矿泉水瓶，之前笔者看到一篇报道：十二岁的小女孩16个月使用一支瓶子喝水导致癌症。
水，如此威胁，水瓶子也如此。那么矿泉水的安全何在?他的药理何在?矿泉水也确实含有丰富的矿物质和人体所必需的微量元素，对人体有特殊的调节作用，这是其他饮用水所不具有的。深圳定制饮用水并不否认，但是请不要夸大矿泉水的作用。它只是“水”，市面上很平常很普通的水。请不要夸大它的作用，正所谓，人怕出名，猪怕壮。这样炒作矿泉水，也许并不是矿泉水的星光大道。综上，笔者只想论证，好水确实是药，但坏水一定是毒。
那么何谓好水呢?矿泉水固然可以给人体带来丰富的微量元素，但是在我们摄取这些微量原色的同时，我们也一样的摄入的细菌、微生物。劣质的矿泉水中，也许还会有意想不到
的“惊喜”。
最新空间重口味说说 嘴巴这么毒你喝了妇炎洁的是吗
时间是药也是毒(四)
1、嘴巴这么毒你喝了妇炎洁的是吗?
2、装要装的有内涵，骚要骚的有味道。
3、一精一个娃，一卵一个家。
4、一根180mm的爷们儿带给女人的安全感其实远比不上一张395mm的卫生巾。
5、一个腐烂毫无温度的东西扔到你面前告诉你这叫人心。最新空间重口味说说 嘴巴这么毒你喝了妇炎洁的是吗。
6、现实强奸了过去，留下的孽种叫做回忆。
7、我所有想说想做就是与你一起与你** 。
8、天天扯蛋你他妈也不嫌蛋疼
9、手里那个别人用过的避孕套，没病没灾你还吃个药。
10、让一部分人先富起来，再消灭富不起来的，最终实现共同富裕。
11、您是不是杂种操的，只有杂种和您本人清楚。
12、你可以替天行道，但不要沾Ь就射。
13、你的嘴唇，大姨妈的颜色。最新空间重口味说说 嘴巴这么毒你喝了妇炎洁的是吗。
14、男人来月经就不会闷骚。
15、男人看见b 就象看见自己的母亲。
16、内裤再美也得装逼。
17、没本事操我，就不要挑逗我；没本事灭我，就不要惹我。
18、良家妇女也是妇女。
19、老板，来一碗老痰酸菜面。
20、裤衩天天扔，小曲天天哼。
21、苦藤老树昏鸦，学校食堂涨价，22、看你长的就一脸p眼开花的贱样，看你几眼我觉得我都变得猥琐了。
23、君子坦荡荡，小人小鸡鸡。
24、嗨，你女人在别的男人身下卖力赚钱养你呢。
25、感觉不是我在上学，而是学在上我，简单粗暴还不带套。
26、爱情就像无痛人流，开始了吗?已经结束了。
27、爱国青年打砸日货忙活一整天了，夜深人静的此时，正在对着岛国av撸管儿犒劳自己吧?
28、从来没有哪个偶像，像仓井空一样让我们熟悉到她的每一寸。
29、有时间在这瞎bb，不如管好你的女人。
30、今生迟早带着七情六欲奔赴黄泉。
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